Prawie od razu po zakończeniu polsko-ukraińskich walk o miasto w 1918 r. pojawił się pomysł, aby dla polskich obrońców Lwowa założyć osobną kwaterę na cmentarzu Łyczakowskim. Rada miejska przeznaczyła na ten cel część gruntu na stoku wzgórza, gdzie już w listopadzie i grudniu 1918 r. zaczęto chować poległych. Grobów przybywało, ponieważ ekshumowano zwłoki z mogił rozrzuconych po mieście. Latem 1919 r. bp W. Bandurski, sufragan lwowski, poświęcił teren przyszłego cmentarza.

W początkach lat 20. XX wieku zmieniono pierwotny zamysł i ustalono, że powstający cmentarz ma być przeznaczony dla wszystkich żołnierzy, którzy polegli w walkach o Kresy Wschodnie – zarówno w walkach z Ukraińcami jak i z Rosjanami. Postanowiono również, że na Cmentarzu Obrońców Lwowa zostaną pochowani wszyscy uczestnicy tych walk, zmarli w późniejszym czasie. W ten sposób znaleźli tu miejsce wiecznego spoczynku m.in. gen. Wacław Iwaszkiewicz (to pod jego dowództwem wojska polskie wyparły Ukraińców z rejonu Lwowa i Kresów południowych), gen. Tadeusz Rozwadowski, gen. Jan Prawdzic-Thullie oraz były komendant obrony miasta - Czesław Mączyński, późniejszy pułkownik. Na cmentarzu spoczął też jego projektant - architekt Rudolf Indruch oraz wiceprezydent Lwowa - dr Leonard Stahl i metropolita lwowski obrządku ormiańskiego - arcybiskup Józef Teofil Teodorowicz (w latach 70. XX wieku jego szczątki potajemnie przeniesiono na Cmentarz Łyczakowski - powtórny pochówek arcybiskupa w pierwotnym miejscu odbył się 24.06.2011 po wieloletnich staraniach), ks. Gerard Szmyd (jego szczątki podobnie, jak abpa Teodorowicza przeniesiono potajemnie na Cmentarz Łyczakowski, w 2014 r. dokonano ich ponownego pochówku na Cmentarzu Orląt). 
W 1920 r. na cmentarzu zbudowano pomnik na mogile 5 żołnierzy poległych 17.08.1920 r. w walce z armią Budionnego pod Zadwórzem, w 1923 r. na cmentarz przeniesiono zwłoki obrońców Lwowa poległych w Rzęsnej Polskiej, a w 1928 r. wzniesiono pomnik na mogile legionistów poległych 15.02.1918 pod Rarańczą. 

Zebraniem funduszy na budowę nekropolii zajęło się specjalnie utworzone Towarzystwo "Straż Mogił Polskich Bohaterów". W 1921 r. rozpisano konkurs na projekt kompleksowego urządzenia cmentarza. Wybrano do realizacji pracę Rudolfa Indrucha (1892-1927), studenta V roku architektury na Politechnice Lwowskiej, który zaprojektował prawdziwy narodowy panteon, wykorzystując naturalną pochyłość terenu. W najwyższym punkcie stanęła kaplica, a poniżej katakumby, pole z mogiłami i Łuk Chwały z koncentrycznie schodzącymi nagrobkami. Inskrypcja na Łuku brzmi: „Morturi sunt, ut liberi vivamus [Polegli, byśmy żyli w wolności]”. U podnóża Łuku stanęły dwa kamienne lwy trzymające tarcze z napisami „Zawsze wierny” i „Tobie Polsko”.

Prace przy cmentarzu postępowały etapami. Dopiero w październiku 1932 r. ukończono katakumby, a Łuk Chwały, składający się z 12 kolumn, odsłonięto uroczyście w Święto Niepodległości 11.11.1934 r. Pod Łukiem pochowano we wspólnej mogile 5 nieznanych żołnierzy z pobojowiska pod Persenkówką. Na skrzydłach katakumb wzniesiono pomniki cudzoziemskich ochotników (Francuzów i Amerykanów), którzy zginęli w walkach o Polskę z bolszewikami. W 1924 r. ukończono budowę kaplicy pod kierunkiem inż. architekta Kazimierza Weissa. W kaplicy na ołtarzu znajdowała się figura Matki Boskiej z Dzieciątkiem Jezus - rzeźba dłuta znanej artystki Luny Drexlerówny. Kaplica została poświęcona 28.09.1925 r. przez abpa Bolesława Twardowskiego. 

Na prawym pylonie Łuku Chwały (patrząc od wnętrza cmentarza w kierunku Pohulanki) umieszczono nazwy miejsc krwawych starć w czasie obrony miasta: Wulka, Szkoła Kadecka, Kozielniki, Persenkówka, Cytadela-Poczta, Ogród Kościuszki, Dyrekcja Kolejowa, Góra Stracenia, Żółkiewskie, Zamarstynów-Kleparów, Koszary Bema, Dworzec Główny, Szkoła Sienkiewicza, Kulparków-Sokolniki, Zimna Woda - Rzęsna. Na lewym pylonie umieszczono nazwy miejscowości Małopolski Wschodniej, znamienne walkami o przywrócenie do Macierzy: Winniki, Pasieki-Zubrza, Brzuchowice, Grzybowice Wielkie, Dublany-Malechów, Zaszków-Kulików, Żółtańce-Jaryczów, Laszki-Zadwórze, Kurowice-Mikołajów-Przemyślany, Gołogóry-Złoczów, Wołków-Cecowa, Zborów-Olejów, Załoźce-Jezierna, Tarnopol-Zbaraż.

W 19125 r. dokonano ekshumacji jednej z bezimiennych mogił na Cmentarzu Obrońców Lwowa i wydobyte szczątki przeniesiono do Grobu Nieznanego Żołnierza w Warszawie. Ekshumowana mogiłę oznaczono początkowo drewnianym krzyżem z przypiętą tabliczką informacyjną. W 1925 r. miejsce to zostało przykryte płytą z piaskowca, której autorem był Józef Starzyński.

Z powodu wybuchu II wojny światowej nie rozpoczęto budowy bramy wejściowej od strony Pohulanki, która miała być zwieńczona rzeźbą orlicy tulącej pisklęta.

Do 31.08.1939 r. na Cmentarzu Orląt pochowano łącznie 2859 żołnierzy, z których blisko 23% stanowiła młodzież poniżej 18 roku życia (wśród nich 13-letni Antoś Petrykiewicz, najmłodszy w dziejach kawaler krzyża Virtuti Militari).

Po 1946 r., gdy ze Lwowa wysiedlono większość Polaków, cmentarz stopniowo niszczał. Na pomnikach pojawiły się obelżywe napisy, rozkradano płyty i rzeźby, na mogiły wysypywano śmiecie. W 1971 r. przy użyciu buldożerów zniszczono kolumnadę i zrównano z ziemią groby. W 1975 r. w sprofanowanych katakumbach umieszczono warsztat kamieniarski produkujący nagrobki. Północną część cmentarza, gdzie w latach 30. XX wieku chowano zmarłych obrońców Lwowa, odcięto murem i poprowadzono przez nią ulicę. Kamienne lwy zostały przeniesione na rogatki miasta. Jeden stanął od strony Winnik, a drugi w Parku Kultury przy ul. Dzierżyńskiego (dawna Pełczyńska). Zmieniono symbole na tarczach lwów.

W 1989 r. strona polska rozpoczęła negocjacje mające na celu uznanie Cmentarza Obrońców Lwowa za zespół zabytkowy. Zostały one uwieńczone sukcesem w listopadzie 1990 r. Już wcześniej, w maju 1989 r., pracownicy działającego na Ukrainie polskiego przedsiębiorstwa „Energopol” na pół legalnie przystąpili do prac porządkowych na cmentarzu. Bardzo zasłużył się przy tym ówczesny dyrektor przedsiębiorstwa – Józef Borkowski.

W 1995 r. podpisano międzyrządową umowę o restauracji cmentarza. Niestety, strona ukraińska nie przestrzegała uzgodnień umowy, prace na cmentarzu były blokowane.

Do końca lat 90. XX wieku, mimo licznych kontrowersji i sprzeciwów ze strony ukraińskich władz Lwowa (m.in. dotyczących treści napisów na pomnikach) oraz mimo niszczenia odbudowanych fragmentów cmentarza przez tzw. nieznanych sprawców, prace nad rekonstrukcją cmentarza zostały doprowadzone do pomyślnego końca. Prace te koordynowała i finansowała Rada Ochrony Pamięci Walk i Męczeństwa. Pod koniec 1997 r. rozpoczęto ekshumację grobów znajdujących się pod zbudowaną przez sowietów drogą. Prace prowadziła ekipa polska pod kierunkiem prof. Andrzeja Koli. Ekshumowane szczątki żołnierzy pochowano w nowo zbudowanych kwaterach A i B na cmentarzu. Przez kilka lat trwały jeszcze negocjacje, prowadzone przez Radę OPWiM z władzami ukraińskimi, dotyczące odbudowy pomników Francuzów i Amerykanów, płyty Nieznanego Żołnierza, symbolu miecza na mogile poległych pod Persenkówka oraz powrotu rzeźb lwów na cmentarz. 24.06.2005 r. w obecności prezydentów Polski i Ukrainy - Aleksandra Kwaśniewskiego i Wiktora Juszczenki cmentarz został uroczyście poświęcony.

Obecnie nekropolia liczy 2256 mogił. Od 2017 r. Fundacja „Wolność i Demokracja” sprawuje stałą całoroczną opiekę nad tym cmentarzem w ramach zadania dofinansowanego z programu Ministra Kultury i Dziedzictwa Narodowego „Miejsca Pamięci Narodowej za Granicą”.