У Львові вірмени селились в районі церков Успіння Пресвятої Богородиці та Святого Григорія Просвітителя. Перша церква Успіння Богородиці 13 століття була дерев'яною. На цьому ж місці і під тією ж назвою в другій половині 14 століття почалося будівництво Вірменського собору. Його заснували Яків, син Шахіншаха, і Панос, син Авраама, з Кафи. Архітектор Дорчі (Дорінг), згадується як автор збереженої до сьогодні найдавнішої частини храму, збудованої між 1356 і 1365 роками. Дорінг також працював над будівництвом собору Святого Юрія у Львові.  

Храми, подібні до Вірменського собору, рідко зустрічаються в цій частині Європи, оскільки архітектор звертався до церков Вірменії. Історики знайшли стилістичні зв'язки зі знаменитим собором в Ані та церквою в Оджуні, а також з храмами 14-15 століть вірменської колонії в Кафі в Криму. У Львові будівля була збудована з досить тісним внутрішнім простором, закритим трьома апсидами зі східного боку. До наших днів зберігся пресвітерій з апсидами і куполом на 12-гранному барабані, що підтримується тромпетами. У найстарішій частині собору фрагментарно зберігся пізньосередньовічний живопис.

У 1363 році король Казимир Великий встановив Львів столицею вірменського архієпископства і надав цій національній меншині право на судову та конфесійну автономію. Підтримка влади зростала – особливо після того, як вірменська церква в Речі Посполитій прийняла унію з римо-католицькою церквою. У 1630 році єпископ Миколай Торосович склав визнання віри перед папою Урбаном VII і отримав сан архієпископа. Він також отримує підтвердження, що жодних змін у вірменській літургії та обряді не буде. Монахині, які проживали у львівському монастирі, при катедрі, у 1660 році приймають Устав святого Бенедикта, пристосовуючи його до вірменської літургії.
 

З роками вигляд Вірменського собору змінювався. Ходжа Андрій Кафський заснував нову окремостоячу дзвіницю, збудовану в 1571 році Петром Красовським. Попередня дзвіниця була знищена пожежею. У 17 столітті нава була розширена.  З часом у соборі з’явилося нове оздоблення, близьке до римо-католицьких костелів, а саме амвон та сповідальниці. Це було пов’язано, з тим, що після смерті архієпископа Торосовича вірменська церква поступово латинізується.

У 1784 році, в результаті йозефінської касати, багато львівських церков і монастирів було ліквідовано або розібрано. Не оминуло це  і дві вірменські церкви – Хрестовоздвиженську церкву 15 століття і церкву Святої Анни 16 століття, разом з навколишнім цвинтарем і прилеглим монастирем Антомаків (вірменських монахів, що сповідують устав святого Антонія Пустельника) були розібрані, а надгробки із закритого некрополя опинилися на подвір'ї Вірменського собору.

У 19 столітті дедалі наполегливіше лунали пропозиції щодо повної ліквідації вірменського обряду на польських землях. Палким захисником традиційного обряду став проповідник зі Станіславова, о. Ісаак Микола Іссакович, архієпископ Львівський з 1882 року. Його попередник, архиєпископ Гжегож Юзеф Ромашкан, розпорядився використовувати вірменський Месал і літургійні книги. У свою чергу, завдяки архиєпископу Іссаковичу був виданий Вірменський Бревіарій, який був схвалений Святим Престолом, і яким до сьогодні користується духовенство цього обряду.

Коли о. Юзеф Теодорович у 1902 році розпочав свою діяльність на посаді Архиєпископа Львова, він звернув особливу увагу на катедру, яка занепадала і була занадто тісною для прихожан, з інтер'єром, який мало чим відрізнявся від латинських костелів. У 19 столітті окремо стоячу дзвіницю було перебудовано, увінчану кількома куполами, а перші реставраційні роботи були проведені на зламі століть під керівництвом професора Яна Болоза-Антоневича.

У 1908 році розпочалася розбудова костелу, яка продовжилася після перерви, спричиненої початком війни. Архітектурні роботи, проект яких ґрунтувався на старохристиянській традиції, було доручено Францішеку Мончинському. Йому належить оригінальна кесонна стеля над частиною нефа 17 століття. Інтер'єр купола, зведеного над найстарішою частиною собору, прикрашає мозаїка, виконана у 1908 році за проектом Юзефа Мехоффера. Її мотиви взяті з мініатюр Скеврського Євангелія 1197 року. Крім того, нижні арки склепіння вівтаря прикрашали спеціально привезені венеціанські мозаїки.

Саме святилище також отримало нове оздоблення. У 1920-х роках Вітольд Мінкевич спроектував великий вівтар, архієпископський трон і напівкруглу балюстраду. Однак особливої уваги заслуговують три твори Яна Генрика Розена – "Вшанування пастухів", "Остання вечеря " і "Розп'яття " . Цей же художник, використовуючи вірменські та візантійські мотиви в дусі модернізму, виконав також частину вітражів та стилізовані, монументальні розписи стін решти собору. Серед них найбільш вдалим вважався "Похорон святого Оділона". Роботу у Вірменському соборі Яну Генрику Розену запропонував сам архієпископ Теодорович, який був у захваті від його творів на теми, пов'язані із Золотою легендою Якова де Вораґіна, які були представлені художником на його першій персональній виставці в Захенті у 1925 році.

Глава Вірменської Церкви вже тоді вирішив зробити нові настінні розписи у львівській катедрі. Приводом для цього стало виявлення фрагментів старих поліхромій, які з'явилися з-під тиньку під час реставрації, проведеної у 1908 році. Архиєпископ забажав, щоб розписи вкривали усі стіни храму відповідно до вірменської традиції. Розен не мав досвіду в настінному живописі. Однак він впорався із завданням, яке принесло йому велике визнання і славу, хоча слід зазначити, що не обійшлося і без критики. З цими роботами пов'язана одна цікава ситуація. Серед намальованих постатей було чимало портретів сучасників. Хоча церковне право заперечувало таку практику, Розен не зазнав жодних наслідків. Ідея була дуже популярною серед публіки, і серед зображених був сам архієпископ Теодорович в образі Томи Аквінського. Художник не забув і про себе. Святий Іоан Непомук має його риси.

Робота над фресками Вірменського собору принесли Розену нові замовлення – зокрема, розпис "Оборони Ченстохови" в папській каплиці в Кастель Гандольфо, а також поліхромії та мозаїки в численних церквах США, куди він переїхав у 1933 році. Майже півстоліття в США було найпліднішим періодом його творчості.

З часом, територія навколо собору стала одним з найкрасивіших куточків Львова, відомий як Вірменський провулок, який часто порівнюють з вулицями Єрусалиму. Околиці собору зачаровували: галереї південного подвір'я, східне подвір'я з фігурою святого Христофора на високій колоні, північне подвір'я із залишками цвинтаря, розташований поруч монастир вірменських бенедиктинок, палац архієпископів та будівля, в якій з 1932 року знаходився Вірменський архієпархіальний музей. У 1945 році радянська влада наказала закрити собор, а деякі з найцінніших пам'яток були вивезені до Єревана. Таким чином, подальшого розширення собору, заплановане архиєпископом Теодоровичем, який помер у 1938 році, не відбулося. Протягом багатьох років собор слугуватиме музейним сховищем для ікон та інших предметів сакрального мистецтва.

Після 2000 року і візиту до Львова Святішого Отця Івана Павла ІІ, храм було відновлено для богослужінь і передано Вірменській Апостольській Церкві. У 2006 році Міністерству культури і національної спадщини Республіки Польща вперше вдалося налагодити співпрацю з теперішніми господарями храму. Першим завершеним проектом, який координував Фонд вірменської культури і спадщини польських вірмен, стала консервація вітража і світлового ліхтаря у західному куполі собору. Вітраж, створений за проектом Кароля Зиндрама Машковського, ймовірно, був виготовлений у краківській вітражній майстерні Владислава Екельського та Антонія Туха, оскільки останній працював над розписом купола, у світловому ліхтарі якого розташований вітраж. Цей вітраж було відреставровано командою консерваторів Евеліни та Роберта Кендзелевських. Реставрацію світлового ліхтаря здійснила команда польських фахівців під керівництвом доктора Януша Мроза.