Ormianie osiedlali się we Lwowie najchętniej w rejonie kościoła pod wezwaniem Wniebowzięcia Najświętszej Marii Panny i św. Grzegorza Oświeciciela. Pierwsza, XIII-wieczna świątynia była drewniana. Na tym samym miejscu i pod tym samym wezwaniem w drugiej połowie XIV wieku rozpoczęto budowę katedry ormiańskiej. Ufundowali ją, pochodzący z Kaffy, Jakub, syn Szachinszacha i Panos, syn Abrahama. Jako autora zachowanej do dziś, najstarszej jej części, powstałej w latach 1356-1363, wymienia się architekta Dorchiego (Doringa), zatrudnionego również przy cerkwi św. Jura.

Takie świątynie jak ormiańska katedra rzadko spotkać można w tej części Europy, architekt nawiązał bowiem do kościołów Armenii. Historycy doszukiwali się związków stylowych ze słynną katedrą w Ani i kościołem w Odżun oraz XIV i XV-wiecznymi świątyniami kolonii ormiańskiej w Kaffie na Krymie. We Lwowie powstała budowla o dość ciasnym wnętrzu, od wschodu zamknięta trzema apsydami. Do dziś pozostało po niej prezbiterium z apsydami i kopułą na 12-bocznym tamburze wspartym na trompach. W najstarszej części katedry fragmentarycznie zachowała się późnośredniowieczna dekoracja malarska.

W 1363 r. król Kazimierz Wielki ustanowił Lwów stolicą arcybiskupstwa ormiańskiego i nadał tej mniejszości narodowej prawo odrębności sądowej i wyznaniowej. Poparcie władz wzrastało - szczególnie po przyjęciu przez Cerkiew Ormiańską w Rzeczypospolitej unii z Kościołem rzymsko-katolickim. W 1630 r. bp Mikołaj Torosowicz składa wyznanie wiary przed papieżem Urbanem VII i powierzona mu zostaje godność arcybiskupia. Zyskuje również potwierdzenie nie wprowadzania zmian do liturgii i obrządku ormiańskiego. Mniszki, które przebywały w lwowskim przykatedralnym klasztorze, przyjmują w 1660 r. regułę św. Benedykta adaptując ją dla potrzeb liturgii ormiańskiej.

Wygląd ormiańskiej katedry z biegiem lat się zmieniał. Hodża Andrzej z Kaffy ufundował nową, wolnostojącą dzwonnicę wzniesioną w 1571 r. przez Piotra Krassowskiego. Poprzednią dzwonnicę strawił pożar. W XVII wieku powiększona została nawa. Z czasem, w katedrze pojawiło się nowe wyposażenie, bliskie kościołom rzymsko-katolickim, takie jak ambona czy konfesjonały. Wynikało to m.in. z faktu, że od śmierci abpa Torosowicza w kościele ormiańskim następowała stopniowa latynizacja.

W roku 1784, w wyniku kasaty józefińskiej, zlikwidowano bądź rozebrano wiele lwowskich świątyń i klasztorów. Nie oszczędzono również dwóch kościołów ormiańskich - XV-wiecznego, pw. św. Krzyża i XVI-wiecznego św. Anny wraz z otaczającym go cmentarzem i przyległym klasztorem Antomaków (ormiańscy mnisi reguły św. Antoniego Pustelnika). Nagrobki z zamkniętej nekropolii trafiły na dziedziniec katedry ormiańskiej.

W XIX wieku pojawiają się coraz silniej formułowane propozycje całkowitej likwidacji rytu ormiańskiego na ziemiach polskich. Żarliwym obrońcą tradycyjnego obrządku staje się kaznodzieja ze Stanisławowa ks. Izaak Mikołaj Issakowicz, od 1882 roku arcybiskup lwowski. Już jego poprzednik, abp Grzegorz Józef Romaszkan nakazuje używania ormiańskiego Mszału i ksiąg liturgicznych. Z kolei dzięki abp Issakowiczowi wydany został, za zgodą Stolicy Apostolskiej, Brewiarz Ormiański do dziś używany przez duchowieństwo tego obrządku.

Kiedy w 1902 r. rozpocznie swą działalność jako lwowski arcybiskup ks. Józef Teodorowicz, zwróci on szczególną uwagę na popadająca w ruinę katedrę, zbyt ciasną dla wiernych, o wnętrzu niewiele różniącym się już od łacińskich kościołów. Jeszcze w XIX stuleciu przebudowana została wolnostojąca wieża-dzwonnica, która zyskała zwieńczenie zakończone kilkoma kopułkami a pierwsze prace restauracyjne podjęto już na przełomie wieków pod kierunkiem prof. Jana Bołoz-Antoniewicza.

W 1908 r. rozpoczyna się rozbudowa świątyni, kontynuowana następnie po przerwie spowodowanej wybuchem wojny. Prace architektoniczne, których projekt oparty był na tradycji starochrześcijańskiej, powierzone zostały Franciszkowi Mączyńskiemu. Oryginalny kasetonowy strop nad XVII-wieczną częścią nawy jest jego autorstwa. Wnętrze kopuły, wzniesionej ponad najstarszą częścią katedry, zdobi wykonana w 1908 r. mozaika według projektu Józefa Mehoffera. Jej motywy zaczerpnięte zostały z miniatur niezwykle cennego Ewangeliarza Skevreńskiego z 1197 roku. Ponadto niższe łuki sklepienia prezbiterium ozdobiono specjalnie sprowadzonymi mozaikami weneckimi.

Samo prezbiterium również zyskało nową oprawę. W latach dwudziestych Witold Minkiewicz zaprojektował wielki ołtarz, tron arcybiskupi i półkolistą balustradę. Jednak szczególną uwagę zwracają przede wszystkim trzy malowidła Jana Henryka Rosena - Hołd Pasterzy, Ostatnia Wieczerza i Ukrzyżowanie. Ten sam artysta, wykorzystując w duchu modernizmu motywy ormiańskie i bizantyjskie, wykonał również część witraży oraz stylizowane, monumentalne dekoracje malarskie ścian pozostałej części katedry. Wśród nich za najbardziej udaną uznano Pogrzeb św. Odilona. Jan Henryk Rosen otrzymał propozycję pracy w katedrze ormiańskiej od samego arcybiskupa Teodorowicza, który zachwycił się jego obrazami o tematyce nawiązującej do Złotej Legendy Jakuba de Voragine, wystawionymi przez malarza podczas pierwszej indywidualnej wystawy w Zachęcie w 1925 roku.

Zwierzchnik Kościoła ormiańskiego już dawniej podjął decyzję o wykonaniu nowych malowideł ściennych w katedrze lwowskiej. Przyczynkiem było tutaj odkrycie fragmentów starych polichromii, które wyłoniły się spod tynków podczas renowacji przeprowadzanej w 1908 r. Arcybiskup życzył sobie powstania dekoracji, która zgodnie z ormiańską tradycją pokryłaby całe ściany świątyni. Rosen nie miał żadnego doświadczenia, jeśli chodzi o malarstwo ścienne. Podołał jednak wyzwaniu, które przyniosło mu wielki rozgłos i uznanie, choć trzeba powiedzieć, że nie brakowało też głosów krytycznych. Jest pewna ciekawostka związana z tymi pracami. Wśród namalowanych postaci znalazły się liczne portrety osób współcześnie żyjących. Choć prawo kościelne sprzeciwiało się takim praktykom, Rosen nie poniósł żadnych konsekwencji. Pomysł bardzo spodobał się odbiorcom a wśród sportretowanych znalazł się sam abp Teodorowicz jako św. Tomasz z Akwinu. Artysta nie zapomniał też o sobie. Jego rysy nosi św. Jan Nepomucen.

Wspaniałe freski na ścianach katedry ormiańskiej przyniosły Rosenowi nowe zamówienia, m.in. ozdobił malowidłem Obrona Częstochowy kaplicę papieską w Castel Gandolfo, oraz wykonał polichromie i mozaiki w licznych kościołach w Stanach Zjednoczonych, dokąd przeniósł się w 1933 r. Blisko pół wieku jakie tam spędził było najbogatszym okresem w jego twórczości.

Z biegiem lat okolice katedry stawały się jednym z piękniejszych zakątków Lwowa, zwanym Zaułkiem Ormiańskim, chętnie porównywanym z uliczkami Jerozolimy. Zachwycało otoczenie świątyni - krużganki dziedzińca południowego, dziedziniec wschodni z umieszczoną na wysokiej kolumnie postacią św. Krzysztofa i północny z pozostałościami cmentarza, pobliski klasztor SS Benedyktynek Ormiańskich, pałac arcybiskupów, kamienica, w której od 1932 r. znalazło pomieszczenie Ormiańskie Muzeum Archidiecezjalne. Niestety, w roku 1945 władze sowieckie nakazują zamknięcie katedry, a część najcenniejszych zabytków wywieziona zostaje do Erewania. Tym samym nie zostaje podjęta dalsza rozbudowa katedry, którą planował zmarły w 1938 roku abp Teodorowicz. Przez wiele lat świątynia będzie służyć jako muzealny magazyn ikon i innych obiektów sztuki sakralnej.

Po roku 2000 i wizycie we Lwowie Ojca Świętego Jana Pawła II, świątynia została przywrócona do kultu i przejęta przez ortodoksyjny Apostolski Kościół Ormiański. W 2006 r. Ministerstwu Kultury i Dziedzictwa Narodowego RP po raz pierwszy udało się nawiązać współpracę z obecnymi Gospodarzami świątyni. Pierwszym zrealizowanym projektem, którego koordynacją zajęła się Fundacja Kultury i Dziedzictwa Ormian Polskich, była konserwacja witraża i świetlika w kopule zachodniej katedry. Witraż projektu Karola Zyndrama Maszkowskiego wykonano przypuszczalnie w krakowskim zakładzie witraży Władysława Ekielskiego i Antoniego Tucha, ponieważ ten ostatni był zatrudniony przy dekoracji malarskiej kopuły, w świetliku której znajduje się witraż. Został poddany pracom konserwatorskich oraz częściowo zrekonstruowany przez zespół konserwatorów w składzie Ewelina i Robert Kędzielewscy. Renowację świetlika wykonał zespół polskich specjalistów pod kierunkiem dr. Janusza Mroza.