Kościół parafialny w Brzeżanach, pierwotnie jako kościół pw. Narodzenia Najświętszej Maryi Panny, jest jednym z najcenniejszych zabytków architektury sakralnej na terenach wschodnich dawnej Rzeczypospolitej. Świątynia została ufundowana przez Adama Hieronima Sieniawskiego, podczaszego koronnego, a jej budowę ukończono w latach 30. XVII wieku. Według innych źródeł inicjatywa fundacji należała do całej rodziny Sieniawskich, właścicieli miasta.

31 sierpnia 1625 roku świątynia została konsekrowana przez arcybiskupa lwowskiego Jana Andrzeja Próchnickiego pod wezwaniem Narodzenia Najświętszej Maryi Panny i Ukrzyżowanego Pana Jezusa. W drugiej połowie XVII wieku przeprowadzono gruntowną renowację i przebudowę w stylu późnogotyckim.

W XVIII wieku, za czasów proboszcza Kryspina Cieszkowskiego, kościół został odnowiony i konsekrowany ponownie 17 września 1775 roku. Kryspin Cieszkowski wzbogacił świątynię o liczne kaplice z ołtarzami poświęconymi m.in. św. Annie, św. Franciszkowi Ksaweremu, św. Józefowi i św. Janowi Nepomucenowi. Kościół przetrwał liczne zniszczenia, m.in. pożar w 1811 roku, a także dewastacje podczas I wojny światowej. Wsparcie finansowe Izabeli Lubomirskiej oraz zaangażowanie miejscowej społeczności pozwoliły na jego odbudowę.

Po II wojnie światowej świątynia była użytkowana jako sala gimnastyczna, co wpłynęło na jej zniszczenie. Dopiero w XXI wieku, dzięki zaangażowaniu Polaków i miłośników Kresów, przeprowadzono gruntowny remont, obejmujący m.in. osuszenie fundamentów, wymianę dachu oraz odtworzenie gotyckiego ołtarza.

Kościół w Brzeżanach jest unikalnym przykładem kresowego renesansu z wyraźnymi elementami gotyckimi. Budowla posiadała charakter obronny, co podkreślają zachowane fragmenty ogrodzenia oraz dzwonnica z 1630 roku. Surowa forma świątyni i zdobienia wnętrza oddają ducha epoki, łącząc funkcjonalność z artystycznym pięknem.

Na początku XX wieku ambonę zdobiły figury wykonane przez przedstawiciela lwowskiej szkoły rzeźby rokokowej. W wyniku remontu w XXI wieku przywrócono wiele elementów wystroju, w tym piękny gotycki ołtarz ufundowany przez polskich darczyńców.

Dawniej w kościele znajdowały się liczne ołtarze kapliczne, m.in. poświęcone św. Janowi Kantemu, św. Franciszkowi Ksaweremu, św. Annie i Maryi Dziewicy Boleściwej. Te elementy podkreślały różnorodność i bogactwo kultu religijnego w świątyni.

W 2018 roku Instytut Polonika przeprowadził konserwację portalu prowadzącego do zakrystii.